中樞性性早熟(CPP)是兒科內分泌的常見疾病,發病率較高,且逐年增加趨勢明顯。CPP可以導致患者或者家長出現社會、心理問題,而且還可能嚴重損害兒童的終身高。因此,CPP是兒科內分泌醫生密切關注的疾病之一。
CPP 發病原因目前尚不明確,可能是由于某種因素促發了下丘腦促性腺激素釋放激素(GnRH)神經元,使其提前活化,通過分泌大量的GnRH,進而激活下丘腦-垂體-性腺軸。5-羥色胺(5-HT)最初在血清中發現,又名血清素,是一種吲哚衍生物,它廣泛存在于哺乳動物中。5-HT由色氨酸代謝產生。血液中色氨酸首先經載體轉運穿過血腦屏障進入腦內,之后通過細胞膜進入5-HT 能神經元內,在色氨酸羥化酶(TPH)的作用下轉化為 5-羥色氨酸(5-TPH),之后再經5-TPH 脫羧酶脫羧成5-HT。作為一種抑制性神經遞質,5-HT 廣泛分布于大腦皮層和神經突觸內。它通過與其受體結合參與多種中樞神經系統功能活動。在哺乳動物中已經發現 5-HT 受體的7個亞家族 HT1R-HT7R,有些亞家族又分為不同的亞型,故5-HT 的受體共有14個。5-HT 通過與不同的受體亞型結合,發揮不同的生物學功能,如參與情緒、焦慮、食欲、性行為、睡眠、體溫、運動、心血管功能、痛覺等的調節。但是,與青春期性發育相關的受體是哪個,目前并不清楚。
來自上海市兒童醫院內分泌科李嬪教授課題組在Molecular?Therapy - Nucleic?Acids【影響因子8.886】上近期發表的論文"HTR1A antagonist enhances GnRH transcription via PRC1 complex degradation and H2AK119ub loss driven by reduced CBX4 expression through PI3K/Akt pathway suppression in GnRH neurons for pubertal initiation control",揭示了5HT1A受體在青春期性啟動中發揮的作用和調控機制。
該研究首先從體內水平發現不同性發育期小鼠下丘腦弓狀核中只有HTR1A的表達變化與5-HT對GnRH的抑制作用相一致。同時體外水平使用色氨酸、 5-HT 處理GT1-7 細胞后,HTR1A的表達量也明顯增加,而其余受體表達量無明顯改變。
接下來,對HTR1A受體抑制劑馬來酸鹽處理 GT1-7 細胞的 RNA-seq 分析中,發現了一個重要核轉錄因子CBX4。
CBX4是多梳沉默復合體PRC1的重要組成成分之一。因此,作者進一步通過Co-IP 實驗結果發現 CBX4 與 YY1 和 RING2 這兩個PRC1成員之間的相互作用受馬來酸鹽影響而減弱。
通過ChIP-seq分析我們發現馬來酸鹽處理后CBX4和H2AK119ub在基因組上的結合能力均減弱,變化一致,提示馬來酸鹽是通過抑制GnRH啟動子上CBX4 和H2AK119ub的結合, 使其不能正常發揮基因沉默的作用,進而增強了GnRH的轉錄。
最后,作者的研究結論為,HTR1A通過改變CBX4的表達,從而影響PRC1復合體在弓狀核神經元中的形成,從而影響GnRH啟動子的轉錄活性。
文獻來源:Zhou SS, Shen YH, Zang SL, Yin XQ, Li P. The epigenetic role of HTR1A antagonist in facilitaing GnRH expression for pubertal initiation control. Molecular Therapy - Nucleic Acids, 2021,25,198-206.
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